La amiloidosis es un conglomerado de enfermedades debidas a la producción y deposición de amiloide (fibrillas insolubles de origen proteico), en órganos, tejidos, nervios y otros lugares del cuerpo que afectan su función normal.
Esta, es una enfermedad rara, con una incidencia de 8 casos por millón de habitantes por año aproximadamente, y puede ser localizada o sistémica. Actualmente se diferencian entre sí por el tipo de proteína precursora de la sustancia amiloide.
Contenidos
Clasificación de amiloidosis
Se han propuesto múltiples clasificaciones de la amiloidosis en función de la presencia o no de patología subyacente, de la localización histológica del depósito de amiloide, del patrón de distribución por órganos y del tipo de proteína depositada.
La amiloidosis primaria (AL)
En este tipo de amiloidosis, no existe enfermedad acompañante, y la asociada a mieloma múltiple o a otras discrasias sanguíneas. Por ejemplo, la macroglobulinemia.
Es más frecuente en países desarrollados, diagnosticándose a nivel mundial una incidencia anual de 0,9 nuevos casos por 100.000 habitantes. Pues este tipo, consiste en proteínas derivadas de cadenas livianas de inmunoglobulinas monoclonales, que pueden estar asociadas a mieloma, linfoma o macroglo-bulinemia. Pero en la mayoría de los casos corresponden a gamapatías monoclonales «benignas».
Por otro lado, se diagnostican en personas sobre los 50 años, y el compromiso cardíaco es frecuente, pero su manifestación aislada se produce en menos del 5%. Ya que, la mayoría de ellos presentan un mieloma múltiple, una inmunoglobulina monoclonal (en suero, orina o ambas) o una plasmocitosis en médula ósea.
De esta forma, los síntomas más frecuentes son astenia y pérdida de peso junto a otra clínica diversa según el órgano afecto.
La amiloidosis adquirida (AA)
Conocida anteriormente como amiloidosis secundaria. Son aquellas originadas en el seno de otra enfermedad, las formas familiares o hereditarias, en las que se incluyen trastornos hematológicos, enfermedades renales y autoinmunes. Esta es más frecuente en países en desarrollo, la infiltración miocárdica es rara y está frecuentemente asociado a artritis reumatoide, espondiloartropatías, bronquiectasias y tuberculosis.
Amiloidosis secundaria
Esta forma de amiloidosis se relaciona con enfermedades crónicas de tipo infeccioso (como la tuberculosis, las bronquiectasias, la lepra, etc.), neoplásico (como el hipernefroma y la enfermedad de Hodgkin) e inflamatorio.
Por otro lado, respecto a la amiloidosis secundaria ligada a la patología reumática, la artritis reumatoide ocupa el primer lugar. En segundo lugar la espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal. Así como artritis crónica juvenil, enfermedad de Behçet, lupus eritematoso sistémico, etc.
Habitualmente aparece tras varios años de evolución con predominio entre la cuarta y séptima década de la vida. Puesto que, la sintomatología inicial es inespecífica, siendo la proteinuria uno de los primeros datos sospechosos, que en algunos casos puede seguirse o acompañarse de insuficiencia renal. Además, resulta menos frecuente que los síntomas iniciales radiquen en el aparato gastrointestinal (diarreas y/o malabsorción) o cardiocirculatorio.
Formas familiares o hereditarias
Dentro de este grupo se encuentra la fiebre mediterránea familiar que es la más importante, con predominio en varones jóvenes y una transmisión autosómica recesiva. Sin embargo, no siempre se encuentran antecedentes familiares.
Por otro lado, el principal signo clínico se pueden observar edemas maleolares secundarios a la afección renal, ocasionalmente diarrea y/o vómitos. Así como visceromegalias (hepatomegalia y esplenomegalia).
En cuanto al síndrome de Muckle-Wells o nefropatía amiloide familiar se define como una enfermedad inflamatoria hereditaria que cursa con episodios de fiebre, dolor abdominal, urticaria y artritis. Además, en su evolución se complica con afectación multiorgánica, incluida la participación renal, por amiloidosis tipo AA.
Amiloidosis beta-2-microglobulina
Se trata de la amiloidosis asociada a hemodiálisis que en pocas ocasiones produce manifestaciones clínicas. En estos casos la afección sistémica es poco llamativa, con prevalencia en intestino y corazón.
Aunque este tipo de amiloidosis tiene gran tendencia por estructuras del aparato locomotor (es frecuente la aparición de fracturas del cuello femoral por infiltración trabecular), estos pacientes tienen muchas posibilidades de afectación extraarticular que excepcionalmente dan clínica debido a que no llevan el tiempo de evolución suficiente.
Amiloidosis por depósito de transtirretina
Dentro de este grupo citamos a la amiloidosis senil sistémica y la polineuropatía familiar portuguesa. Esta última se caracteriza por tener antecedentes hereditarios con un patrón autosómico dominante y que sucede antes de la tercera o cuarta década de la vida.
Así mismo, una de las características clínicas más representativa es la polineuropatía sensitiva y el método diagnóstico empleado es la biopsia del nervio periférico.
Amiloidosis renal
Es una localización muy frecuente tanto en la amiloidosis secundaria (AA) como en la primaria (AL), por lo que carece de especificidad. Ya que, la afectación renal puede oscilar entre un cuadro de proteinuria leve y una nefrosis florida.
Clínicamente, en todos los casos se observa proteinuria acompañada o no de un síndrome nefrótico y, en ocasiones, hematuria que suele ser debida a infiltración de las vías urinarias inferiores (uréter, vejiga, etc.). Además, la aparición de edemas es habitual, y resulta poco usual la hipertensión, a excepción de la amiloidosis crónica.
Por otro lado, en la amiloidosis AA se produce una aparente recuperación de la función renal al tratar la enfermedad causal. Y en la actualidad tanto el uso de hemodiálisis crónica como el trasplante son útiles en el tratamiento final de la amiloidosis renal, mejorando claramente el pronóstico.
Amiloidosis cardíaca
Es importante en la amiloidosis tipo AL y en la amiloidosis hereditaria familiar. Sin embargo, es poco común en las formas secundarias y, aunque en éstas puede aparecer, los depósitos son pequeños y no suelen causar disfunción miocárdica.
Por otro lado, el amiloide se acumula, principalmente, en el miocardio, pero puede existir participación de otras estructuras como el endocardio, las válvulas y el pericardio. De esta forma, la forma de presentación más habitual en la clínica es la de una insuficiencia cardíaca que se acompaña de disfunción sistólica.
Por lo anterior, el tratamiento resulta poco efectivo, ya que estos pacientes, además de presentar defectos de conducción y arritmias con cierta frecuencia, parecen ser especialmente sensibles a la digital (por lo que su administración debe utilizarse con mucha prudencia). La evolución suele ser rápida, con un pronóstico sombrío para el paciente.
Otras formas de presentación incluyen la de una cardiopatía restrictiva con signos de insuficiencia cardíaca derecha y alteraciones del ritmo cardíaco y de la conducción que pueden dar lugar a muertes súbitas.
Amiloidosis del tubo digestivo
La afección anatómica del tubo digestivo es frecuente en todos los tipos de amiloidosis, de ahí la importancia de la biopsia rectal en el diagnóstico de la enfermedad. Esto, se debe a la afectación directa del aparato gastrointestinal o de la infiltración amiloide del sistema nervioso autónomo.
Las manifestaciones clínicas son más raras, destacando la afectación lingual que es propia de la amiloidosis primaria (en torno a un 20%) o de la amiloidosis que acompaña al mieloma múltiple. Además, cursa con macroglosia (que puede protuir y dificultar la alimentación y el habla), y cuando la lengua no está aumentada de tamaño puede presentar rigidez y dureza a la palpación.
Por otro lado, la localización esofágica se presenta con disminución del peristaltismo y disfagia. La infiltración del estómago da lugar a cambios en la motilidad, hemorragias y aclorhidria, pudiendo simular un carcinoma gástrico. Así mismo, a nivel del intestino delgado se pueden producir alteraciones clínicas y radiológicas de carácter obstructivo y en algunos casos se evidencia un síndrome de malabsorción.
También se han descrito en este contexto hemorragias, oclusiones, perforaciones o necrosis isquémicas.
Amiloidosis hepática
La afectación hepática es frecuente. Sin embargo, las alteraciones de la función hepática suelen ser escasas y aparecen en las fases tardías de la enfermedad.
Esta comienza con sintomatología inespecífica, hepatomegalia y ligera elevación de las enzimas de colestasis. No obstante, se han registrado casos de colestasis intrahepática intensa en aproximadamente un 5% de pacientes con amiloidosis primaria. Sin embargo, la hipertensión portal y la insuficiencia hepática aguda grave son excepcionales, aunque pueden producirse ocasionalmente con un pronóstico sombrío.
Amiloidosis del sistema nervioso periférico
La localización amiloide en el sistema nervioso autónomo es común, siendo responsable de alteraciones digestivas (acalasia esofágica, diarreas) y de neuropatías periféricas (incapacidad para sudar, hipotensión arterial, paresia vesical, pupila de Adie e impotencia). Generalmente, los pares craneales están respetados con exclusión de los que se relacionan con reflejos pupilares.
La manifestación clínica aparece casi exclusivamente en las amiloidosis AL y en la asociada a hemodiálisis. Además, el síndrome del túnel carpiano es la manifestación clínica más importante. También, algunos casos de amiloidosis heredofamiliar, como la polineuropatía familiar portuguesa, pueden cursar con polineuropatía progresiva de miembros inferiores, con especial afectación de la sensibilidad térmica y dolorosa.
Diagnostico
Existen más de 23 diferentes precursores de proteínas que pueden formar amiloide en el ser humano. Las fibrillas miden 7.5 a 10 nm y son resultado de un error en el plegamiento proteico. El hallazgo característico del depósito de amiloide, es su reacción con tinción rojo Congo, produciendo un color verde manzana a la visualización con luz polarizada.
Biopsia
El diagnóstico se basa en la biopsia de aquellos órganos en los que aparecen datos de sospecha de infiltración amiloidea. Si ello no pudiera realizarse, lo más adecuado es la biopsia de aspiración de la grasa subcutánea abdominal o una biopsia rectal (que suele ser positiva en el 75%-85% de los casos) cuya toma debe incluir una muestra de tejido submucoso adecuado.
Biopsia de grasa subcutanea
Clásicamente se había preferido la biopsia rectal como método de screening, si bien desde 1973 adquirió preponderancia la biopsia de grasa subcutánea, una técnica llevada a cabo por dermatólogos en la mayoría de los hospitales. Y su sensibilidad varía entre un 54 y un 82%.
Biopsia de glándulas salivales
La biopsia de glándulas salivares menores se impone, por tanto, de forma paulatina, como un método de fácil acceso y pocas complicaciones asociadas para la detección de amiloidosis. La presencia de abundante parénquima y componentes secretores junto con un rico aporte sanguíneo lo convierten en una localización electiva en la toma de muestras.
Su sensibilidad se acerca a la estimada para la biopsia de grasa abdominal con porcentajes entre el 83 y 100%4. Precisa de una incisión mínima con escaso riesgo de sangrado y daño nervioso. Se puede realizar en quirófano ambulatorio y sin cicatriz aparente a diferencia de la biopsia de grasa abdominal.
Posteriormente todas las muestras obtenidas se tiñen con rojo Congo y bajo el microscopio de luz polarizada se aprecia una birrefringencia verde manzana característica. Con el fin de diferenciar el amiloide AA del no-AA se desarrolló la técnica histológica del permanganato potásico. Sin embargo, no siempre es posible realizar biopsia en el órgano diana, por el riesgo potencial de hemorragia postoperatoria, infección, dolor y dificultades técnicas derivadas del acceso quirúrgico, por lo que es preciso recurrir a tejidos más accesibles.
En conclusión, la técnica de elección debería ser la biopsia de glándula salival, y en los casos con una alta sospecha con resultado negativo se debería considerar la biopsia de la grasa abdominal o la de órgano afectado.
Inmunohistoquímica
Es el método más específico para distinguir los tipos de amiloidosis. El más empleado es el de la inmunoperoxidasa utilizando antisueros marcados contra los distintos tipos de proteínas amiloides: anti-AA, anti-cadenas ligeras, anti-prealbúmina, anti-beta-2-microglobulina, etc.
Análisis proteico
Es un procedimiento para clasificar las amiloidosis según la secuencia de aminoácidos de la cadena proteica. Un nuevo método, que permite valorar la extensión de la amiloidosis, consiste en marcar con 123I el componente P de la amiloide. También se ha empleado la beta-2-microglobulina marcada con 131I para el diagnóstico gammagráfico de extensión de la amiloidosis tipo beta-2-microglobulina.
Pronóstico
La amiloidosis tiene una evolución fatal en un plazo de pocos años. Habitualmente, la causa de la muerte suele ser la insuficiencia cardíaca o renal, pero también es muy frecuente la muerte súbita, presumiblemente por arritmias. A veces el fallecimiento es consecuencia de hemorragia gastrointestinal, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca incoercible o infecciones superpuestas.
En la amiloidosis AA el pronóstico depende de la enfermedad subyacente, cuyo tratamiento puede dar lugar a la regresión, en general más clínica que histológica, del proceso. Se han visto casos de amiloidosis secundaria a infecciones potencialmente curables, como la osteo-mielitis o la tuberculosis que, tras el tratamiento adecuado, presentaron mejoría clínica notable.
La amiloidosis generalizada expone una supervivencia media, en la mayor parte de las series, de uno a cuatro años, aunque algunos pacientes con amiloidosis han permanecido con vida de cinco a diez años o más. Cuando la amiloidosis está asociada a mieloma múltiple, el pronóstico es muy sombrío y la esperanza de vida se encuentra en torno a los seis meses.
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para ninguna de las formas de amiloidosis. Los principales objetivos son disminuir el estímulo crónico que produce el depósito de amiloide, inhibir la síntesis y la acumulación extracelular de los filamentos proteicos y facilitar la lisis o movilización de los depósitos de amiloide.
El tratamiento de la amiloidosis AL es poco satisfactorio. Se emplean fármacos alquilantes eficaces contra procesos proliferativos como el mieloma múltiple; no obstante, estos fármacos pueden producir depresión de la médula ósea, y se han observado casos de leucemia aguda en enfermos tratados con melfalán.
Por otro lado la colchicina también resulta un fármaco prometedor, pues previene la liberación de la proteína AA sérica en los neutrófilos cultivados y su síntesis por los hepatocitos. Se ha demostrado su utilidad, en dosis bajas continuas, para disminuir los brotes periódicos de fiebre mediterránea familiar y para evitar la aparición de la amiloidosis renal de la misma.
Así mismo, en la amiloidosis beta-2-microglobulina el uso de membranas más permeables (polisulfona, poliacrilonitrilo) parece disminuir la incidencia de manifestaciones musculoesqueléticas. Sin embargo, el tratamiento ideal es el trasplante renal.
Estudios relacionados al tratamiento de amiloidosis
En estudios recientes se comprobó en una serie de 100 pacientes con amiloidosis AL que la supervivencia se incrementaba en aquellos enfermos tratados con prednisona (0,8 mg/kg), melfalán (0,15 mg/kg) y colchicina (1,2 mg/kg) frente a los tratados sólo con colchicina. En otra serie de 220 pacientes con amiloidosis AL resultó más efectiva (con aumento de supervivencia) la asociación de melfalán y prednisona en comparación con el tratamiento de colchicina sola. Es importante destacar que en este tipo de amiloidosis (AL) se han propuesto otras alternativas terapéuticas como el empleo de agentes quimioterápicos a dosis elevadas e incluso el trasplante celular. Sin embargo, es difícil valorar la eficacia de los tratamientos, y en distintos centros se están haciendo estudios en este sentido.
Con respecto a la amiloidosis secundaria (AA) el tratamiento se basará fundamentalmente en el de la enfermedad responsable además de las medidas pertinentes correctoras.
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