Adrenoleucodistrofia: Trastorno ligado al cromosoma X

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es el trastorno peroxisomal más común. Esta entidad es caracterizada por el acumulo de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) (como el ácido hesacosanoico (C26:0) y tetracosanoico (C24:0)), en tejidos y líquidos corporales, principalmente en las células nerviosas, de la corteza adrenal y de Leydig en los testículos.

Esta anomalía se debe a un defecto en el gen ABCD1 localizado en el cromosoma Xq28 y que codifica una proteína peroxisomal de membrana, dando lugar a una disminución de la degradación de los ácidos saturados de cadena muy larga. Además, parece que diferentes factores del sistema inmune como citocinas entre otros, podrían intervenir en la patogenia de las lesiones cerebrales.

Por otro lado, esta enfermedad abarca un determinado grupo de enfermedades con un origen genético definido, ligado al cromosoma X, y una variabilidad fenotípica conocida como el complejo adrenoleucodistrofia/ adrenomieloneuropatía (complejo ALD/ AMN), que depende principalmente de la edad de presentación. Existen tres presentaciones clínicas principales, la forma cerebral de la infancia, la adrenomieloneuropatía y la insuficiencia adrenal aislada.

 

Incidencia estimada de la adrenoleucodistrofia

Se sabe que la incidencia es de 1/40.000 nacimientos. Causando exclusivamente afectación en varones. Y clínicamente, afecta a todas las etnias y en concreto a los hombres, y puede iniciarse tanto en la infancia como en la adolescencia o en la edad adulta. En la infancia suele iniciarse a los 4-8 años de edad y las manifestaciones neurológicas más frecuentes son alteraciones del comportamiento, y alteración de la memoria, entre otros.

 

Caracteristicas de la adrenoleucodistrofia

La anormalidad metabólica primaria de la adrenoleucodistrofia consiste en una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs) debido a la incapacidad, de origen genético, de degradarlos a través de la betaoxidación. Esta ruta degradativa, debido a la larga longitud de estos ácidos grasos, se localiza en unos orgánulos subcelulares denominados peroxisomas, en lugar de las mitocondrias.

La adrenoleucodistrofia está asociada a una deficiencia de la enzima «CoA ligasa peroxisomal de ácidos grasos de cadena muy larga», enzima ésta que activa los ácidos grasos libres a las formas éster de acil-CoA antes de la degradación oxidativa.

Algunos estudios sugieren que el defecto genético de la adrenoleucodistrofia no radica en la enzima en sí misma, sino más bien en una proteína de la membrana peroxisomal, denominada proteína-ALD, la cual es necesaria para introducir la enzima dentro del peroxisoma.

La proteína de la que hablamos es la 75 kDa, perteneciente al grupo de las proteínas transportadoras dependientes del ATP. Por ello, en ausencia de una oxidación peroxisomal normal, los VLCFAs se acumulan, siendo ésta la causa que conlleva la aparición de los síntomas clínicos.

Esta proteína defectuosa está codificada por un gen situado en la zona q28 del brazo largo del cromosoma X, por lo que la adrenoleucodistrofia es una enfermedad ligada al sexo, de modo que es transmitida por las mujeres, aunque es en los hombres donde se desarrolla.

 

Evolución clínica de la adrenoleucodistrofia

La evaluación clínica de esta enfermedad es complicada debido a las diferentes manifestaciones fenotípicas que presenta.

Forma infantil de la adrenoleucodistrofia

La forma cerebral infantil afecta a un 48 por 100 de los pacientes con el defecto bioquímico de la enfermedad. En los primeros años de vida los niños son normales, manifestándose los primeros síntomas de forma más frecuente entre los cuatro y los ocho años de edad. Estos síntomas se deben a un proceso de desmielinización cerebral y se caracterizan por alteraciones del carácter, en forma de retraimiento, agresividad, memoria débil e incluso demencia. Estos síntomas antes o después van acompañados de alteraciones visuales, con pérdida de la visión debido a ceguera cortical.

Otros síntomas que suelen aparecer son alteraciones progresivas de la marcha, disartria, disfagia y sordera. Tras la aparición de los síntomas neurológicos se progresa rápidamente hasta un estado vegetativo, usualmente antes de dos años, que suele acabar con la muerte del paciente. El período de supervivencia, una vez alcanzado el estado vegetativo, es aproximadamente de uno a cinco años, aunque en casos aislados se ha prolongado. La rápida progresión neurológica asociada a la adrenoleucodistrofia parece ser debida a una respuesta inflamatoria mediada por citoquinas.

Forma adulta de la adrenoleucodistrofia

La forma adulta de la enfermedad, menos frecuente que la anterior, afecta a un 25 por 100 de los pacientes, con una edad media al inicio de la enfermedad de 27a 36 años.

La enfermedad progresa lentamente durante décadas y aunque es una enfermedad incapacitante severa, es compatible con la supervivencia de los pacientes hasta los 70 años. En el proceso de degeneración se ven envueltos el cordón espinal principalmente y los nervios periféricos, manifestándose los síntomas neurológicos en forma de paraparesias espásticas progresivas y neuropatías periféricas. Estos pacientes también suelen desarrollar insuficiencia adrenal, hipogonadismo, impotencia, alteraciones de los esfínteres, disfunción cerebelosa y demencia. Parece ser que, a diferencia de la ALD, este fenotipo está asociado a una pequeña o nula respuesta inflamatoria.

Aproximadamente un 10 por 100 de los pacientes que muestran el defecto bioquímico de la adrenoleucodistrofia padecen síndrome de Addison sin implicación neurológica, aunque muchos pacientes de este grupo desarrollarán con el tiempo la AMN.  Otro 10 por 100 de pacientes con la deficiencia bioquímica de la adrenoleucodistrofia permanecen libres de disfunciones neurológicas o endocrinas. El 7 por 100 restante de pacientes presenta fenotipos menos usuales. Entre ellos destacar la adrenoleucodistrofia neonatal, desorden autosómico recesivo caracterizado por una disfunción peroxisomal generalizada con un cuadro muy similar al síndrome cerebrohepatorrenal de Zellweger. En estos pacientes se producen crisis en los primeros días de vida, retraso psicomotor en la infancia, alteración pigmentaria retinal y frecuentemente muerte antes de los cuatro años.

 

Fenotipos implicados en la adrenoleucodistrofia

Los diferentes fenotipos a menudo coexisten dentro de la misma familia e incluso entre hermanos, lo que sugiere la posibilidad de manifestaciones variables del mismo gen anormal. Además de los fenotipos manifestados en los varones, las mujeres portadoras, y a su vez transmisoras del defecto genético de la ALD, suelen ser asintomáticas, aunque algunas de ellas pueden desarrollar síntomas neurológicos moderados en forma de paraparesias moderadas en etapas tardías de su vida.

Debido al amplio margen fenotípico se requiere que las intervenciones terapéuticas sean consideradas por separado para cada uno de los fenotipos principales.

 

Diagnostico Clínico en la adrenoleucodistrofia

El diagnóstico clínico se realiza mediante pruebas neurológicas y pruebas endocrinas, aunque el diagnóstico definitivo se confirma por la presencia de niveles elevados de VLCFAs en plasma y cultivos de fibroblastos epiteliales. El ácido hexacosanoico (C26:0) es el ácido graso más consistentemente elevado y por ello se considera diagnóstico del desorden. De hecho, únicamente se encuentran elevados los niveles de VLCFAs en la ALD, AMN y en pacientes con alteraciones peroxisomales generalizadas. Pacientes con dieta cetogénica también pueden presentar niveles elevados de VLCFAs en plasma, pero no los presentan en el cultivo de fibroblastos.

El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia también conlleva importantes implicaciones acerca de asesoramiento genético a los padres, posibilidad de tener más hijos varones, probabilidad de que estén enfermos, etc.

Por otro lado, el diagnóstico prenatal se realiza mediante análisis de células del líquido amniótico o de muestras de las vellosidades coriónicas.

Además, en todo paciente que se diagnostica de adrenoleucodistrofia se debe realizar una valoración de la función suprarrenal porque en ocasiones ya existe alteración de la misma aunque el paciente no presente clínica. Por último es imprescindible el estudio familiar para el consejo genético adecuado para el cribado de los portadores.

 

Tratamiento para la adrenoleucodistrofia

Para el tratamiento de la ALD y de la AMN se han investigado diferentes líneas terapéuticas, aunque los estudios llevados a cabo muestran resultados diferentes, la mayoría poco alentadores. Las principales líneas estudiadas son:

1. Terapia conjunta de aceite de lorenzo con restricción dietética de VLCFAs.
2. Trasplante de médula ósea. En un estudio sobre 14 pacientes tratados mediante trasplante de médula ósea, muestra resultados, aunque de forma aún prematura, cómo esta terapia frena la progresión de la enfermedad en pacientes con moderados síntomas neurológicos.
3. Terapia inmunosupresora. Su finalidad es reducir la respuesta inflamatoria en la materia blanca, ya que ésta parece ser la causa de la rápida progresión de la incapacidad neurológica y que puede estar mediada por citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF), principalmente en la ALD.
4. Terapia inmunoestimuladora. Se han ensayado altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas junto con la terapia dietética, siendo los resultados decepcionantes. Así un estudio desarrollado durante veinte meses sobre seis pacientes a los que se les aplicó una terapia inmunomoduladora con altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas en conjunción con la terapia dietética y aceite de lorenzo, muestra la incapacidad de las inmunoglobulinas para detener la enfermedad, obteniéndose los mismos resultados tanto en estos pacientes tratados como en los que no recibieron la terapia inmunomoduladora.
5. Terapia genética. Se basa en el reciente aislamiento del gen defectuoso causante de la ALD. Esta terapia, en combinación con el trasplante de médula ósea u oligodendrocitos, puede ser la mayor esperanza para el tratamiento de los pacientes sintomáticos.

En resumen la adrenoleucodistrofia…

De acuerdo a los estudios publicados hasta el momento, el aceite de lorenzo, junto con una dieta restrictiva en VLCFAs, a pesar de normalizar los niveles plasmáticos de estos VLCFAs, no parece ser una terapia efectiva frente a la ALD, al ser incapaz de detener el progreso clínico de la enfermedad.

En el caso de la AMN, tampoco parece ser una terapia efectiva en los pacientes con sintomatología moderada o grave, mostrando sin embargo, alguna posible eficacia en los pacientes con sintomatología leve, aspecto aún pendiente de su confirmación por estudios más amplios. Debido a esta pobre capacidad curativa, es de prever que en el futuro el aceite de lorenzo se utilice como terapia adyuvante de alguna otra línea terapéutica que muestre resultados beneficiosos para los pacientes afectados por esta enfermedad.

La capacidad preventiva del aceite de lorenzo, principalmente en la AMN y en menor grado en la ALD, parece ser la característica más prometedora y positiva de esta terapia. Sin embargo, es necesario llevar a cabo estudios más amplios y duraderos para determinar su capacidad preventiva real.

Debido a los efectos de la terapia con aceite de lorenzo, se recomienda que los pacientes sean sometidos a frecuentes controles del número de plaquetas y linfocitos, a fin de prevenir posibles complicaciones hemorrágicas o infecciosas.

Finalmente, quiero destacar que, en mi opinión, a pesar de la falta de eficacia de la terapia con aceite de lorenzo y debido a la gravedad de los síntomas de la enfermedad junto al sencillo control de sus efectos adversos, parece razonable su administración en este tipo de pacientes, mientras no se desarrollen otras alternativas terapéuticas eficaces.

 

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